Dans les plaines arides du Nouveau-Mexique, Sarah, une ancienne prostituée, découvre le corps sans vie de son mari, sauvagement assassiné par un fanatique religieux. Meurtrie, elle part en croisade vengeresse, mais c'est sans compter sur l'arrivée de l'extravagant shérif Jackson.

Dans le sud des États-Unis, deux ans avant la guerre de Sécession, le Dr King Schultz, un chasseur de primes allemand, fait l’acquisition de Django, un esclave qui peut l’aider à traquer les frères Brittle, les meurtriers qu’il recherche. Schultz promet à Django de lui rendre sa liberté lorsqu’il aura capturé les Brittle – morts ou vifs.Alors que les deux hommes pistent les dangereux criminels,...